Penyakit Alzheimer diyakini terjadi ketika jumlah abnormal amiloid beta (Aβ), terakumulasi secara ekstraseluler sebagai plak amiloid dan protein tau , atau secara intraseluler sebagai neurofibrillary tangles , terbentuk di otak, memengaruhi fungsi dan konektivitas saraf, mengakibatkan hilangnya fungsi otak secara progresif. Kemampuan klirens protein yang berubah ini berkaitan dengan usia, diatur oleh kolesterol otak, dan terkait dengan penyakit neurodegeneratif lainnya.
Penyebab sebagian besar kasus Penyakit Alzheimer sebagian besar masih belum diketahui, kecuali 1-2% kasus di mana perbedaan genetik deterministik telah diidentifikasi. Beberapa hipotesis bersaing mencoba untuk menjelaskan penyebab yang mendasarinya; hipotesis yang paling dominan adalah hipotesis beta amiloid (Aβ).
Hipotesis tertua, yang menjadi dasar sebagian besar terapi obat, adalah hipotesis kolinergik , yang menyatakan bahwa penyakit Alzheimer disebabkan oleh berkurangnya sintesis neurotransmitter asetilkolin . Hilangnya neuron kolinergik dicatat dalam sistem limbik dan korteks serebral, merupakan fitur kunci dalam perkembangan Alzheimer. [30] Hipotesis amiloid tahun 1991 mendalilkan bahwa deposit amiloid beta (Aβ) ekstraseluler adalah penyebab mendasar dari penyakit ini.
Dukungan untuk Penyakit Alzheimer postulat ini berasal dari lokasi gen untuk protein prekursor amiloid (APP) padakromosom 21 , bersama dengan fakta bahwa orang dengan trisomi 21 (sindrom Down) yang memiliki salinan gen ekstra hampir secara universal menunjukkan setidaknya gejala awal pada usia 40 tahun. Sebuah isoform tertentu dari apolipoprotein, APOE4 , merupakan faktor risiko genetik utama untuk penyakit Alzheimer. [Sementara apolipoprotein meningkatkan pemecahan amiloid beta, beberapa isoform tidak terlalu efektif untuk tugas ini (seperti APOE4), menyebabkan penumpukan amiloid berlebih di otak.